Infos & documents de l’essai clinique BIGTIM :  

  • Description : Blocage de la voie de l’interféron-gamma par le ruxolitinib comme traitement de la myosite à inclusions : essai de phase IIb
  • Publication officielle de l’essai : Clinical Trials
  • Descriptif par l’Unité de Recherche Clinique du CHU Henri Mondor 
  • Notre article de mars 2024

Notre groupe d’intérêt “Myopathies Inflammatoires” est heureux de vous communiquer les informations que nous avons eues le 21 mars lors d’une réunion en visio avec le Professeur  François Jérôme Authier, neurologue et responsable du Centre de Référence Neuromusculaire du CHU Henri Mondor de Créteil (Essonne) ainsi que notre Direction Actions Médicales DAM en la personne de Sylvie Marion (responsable du département Myoinfo).  Le Professeur Authier est l’investigateur de cet essai (+ d’info sur les intervenants d’un essai clinique). 

Les études précliniques concernant BIGTIM ont été soutenues par l’AFM-Téléthon. BIGTIM a été validé en 2022 par les autorités compétentes. Il aura donc fallu 3 ans de démarches administratives dont certaines étaient importantes pour la sécurité des patients. C’est l’APHP (appelé le promoteur dans le descriptif de l’URC) qui finance cet essai (coût : 2.277.129 Euros).  

Où en est l’essai BIGTIM ? 

L’essai BIGTIM est dans les dernières étapes de préparation au recrutement :  

  • Si quelques patients ont eu des premiers tests ou ont été contactés pour cet essai, le recrutement n’a pas encore officiellement commencé (cf son statut sur Clinical Trials).  
  • Pour que le recrutement commence, il faut que  l’eCRF (cahier d’observation électronique) soit opérationnel. L’eCRF (electronic Case Report Form ou cahier d’observation électronique) est un questionnaire numérique utilisé pour recueillir les données des patients lors d’une étude clinique.  En ce moment, l’eCRF fait l’objet de derniers essais.  
  • Les différents centres de référence participatifs sont en train de finaliser les démarches réglementaires.  
  • BIGTIM pourrait démarrer à partir de ce mois d’avril… ou jusqu’en septembre si les dernières étapes administratives sont retardées.  

Quels sites vont recruter ? 

  • Chaque centre participatif pourrait recruter 5 à 6 personnes.  

Quels en sont les détails ?

  • L’essai BIGTIM est en double insu (ou double aveugle) : ni le participant, ni le promoteur (APHP) ne connaissent le traitement attribué. En cas d’extrême urgence, on applique alors la procédure de levée d’insu qui va permettre de connaître la nature du traitement attribué. Sources
  • Le Pr Authier nous précise que le coût de fabrication d’un placebo pour un essai clinique est assez élevé. 
  • 80 patients vont être inclus :  mais seulement 60 participeront effectivement à cet essai. Cela permet de garantir le nombre de patients car certains patients inclus peuvent être exclus secondairement. Sur ces 60 patients : 30 avec un médicament placebo identique (boîte, notice et forme) et 30 vont recevoir le ruxolitinib. 
  • L’inclusion des patients se fait selon les critères de Lloyd :   
  • L’examen clinique doit constater une faiblesse des quadriceps ou des fléchisseurs des doigts, une inflammation endomysiale du muscle et d’autres signes histologiques (constatés grâce à l’analyse de la biopsie musculaire),    
  • Une biopsie (voir les  critères sur le site de l’URC du CHU Henri Mondor) doit montrer une invasion de fibres musculaires non nécrotiques ou de vacuoles bordées.    
  • Le patient doit encore pouvoir marcher et doit avoir la capacité à réaliser le test de marche de 6 minutes.  

Pourquoi le ruxolitinib plutôt qu’un autre inhibiteur JAK ?

  • 3 raisons :   
  1. Le ruxolitinib a été utilisé lors des études précliniques. 
  2. Cet inhibiteur JAK n’est pas concerné par les alertes de risques cardio-vasculaires détaillées sur le site de l’ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament.   
  3. Il est déjà très utilisé en hématologie, et chez les seniors (pour la maladie de Vaquez). D’ailleurs, le Pr Authier nous a précisé que l’essai BIGTIM est en phase 2b. La phase 1 n’est pas nécessaire puisque les effets secondaires du ruxolitinib sont connus. La phase 2a étudie le dosage. La phase 2b étudie le traitement.  + d’info sur le site de l’AFM-Téléthon.

Cet essai est innovant pour la myosite à inclusions et est donc exploratoire, nous dira le Pr Authier.  

  • Le marqueur de l’antigène HLA classe 2 est activé par l’interféron (IFN) gamma. La myosite à inclusions est concernée par l’interféron de type 2 alors que la dermatomyosite l’est par celui de type 1.  
  • Si on voit un marquage de l’antigène HLA classe 2 sur une biopsie, cela signifie que les fibres musculaires ont subi de l’IFN gamma. L’IFN inhibe les cellules satellites. Dans la myosite à inclusions les cellules satellites ont un profil pathologique.  

+ d’info sur le Rôle de l’interféron :  

Lorsque des cellules sont infectées par un virus, elles produisent des interférons (IFN), de puissantes

molécules antivirales qui protègent les cellules avoisinantes de l’infection et permettent ainsi de

limiter la propagation du virus dans l’organisme. 

3 catégories d’interféron : les types I et III sont impliqués dans l’immunité innée antivirale dans la

plupart des cellules de l’organisme, tandis que le type II joue un rôle prépondérant de molécule de

communication entre des cellules spécialisées du système immunitaire. Sources

  • En laboratoire, des lésions musculaires ont été induites avec de l’interféron gamma. Et lorsqu’on y ajoute du  ruxolitinib, ces effets disparaissent chez la souris et en culture de cellules musculaires.   
  • La myosite à inclusions évolue très lentement, et peut débuter à bas bruit, par une inflammation, qui « crache » de l’IFN gamma qui lui aurait un effet très délétère sur le tissu musculaire. L’exposition très prolongé à l’IFN gamma pourrait expliquer en partie l’aspect très dégénératif de cette myosite.  

Echanger avec les participants 

Il n’y a pas de clause de confidentialité ; les patients peuvent échanger s’ils le souhaitent.  

Les réserves 

  • Les résultats ont été constatés sur le modèle murin (souris).   
  • La myosite à inclusions évolue très lentement. On ne sait pas si la durée de l’essai suffira pour constater une amélioration.   
  • On ne connait pas encore tous les mécanismes auto-immuns ou immunogénétiques de la myosite à inclusions, ni leurs interactions.  

Qui contacter pour participer ? 

Les patients seront inclus par les CRMR neuromusculaires dont ils relèvent ; ces centres de référence des maladies rares sont listés sur le site de la filière Filnemus. Pour l’Ile-de-France, les patients peuvent contacter l’Unité de Recherche Clinique du CHU Henri Mondor par  mail :  secretariat.urc.hmn@aphp.fr.  Hors Ile-de-France il faut passer par leur CRMR de proximité. Rappelez-vous qu’à l’heure où nous rédigeons cet article, nous ne connaissons pas la liste des hôpitaux (via leur CRMR) qui vont participer à BIGTIM. 

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Nous ne manquerons pas de vous informer des différentes étapes de BIGTIM.  

N’hésitez pas à nous contacter par mail via notre blog ou notre permanence téléphonique* si vous avez des questions ou souhaitez échanger sur tout sujet concernant la myosite à inclusions.  

Nous remercions grandement le Professeur Authier pour la qualité de notre entretien, la conception et la communication/patient de cet essai sur le site de l’Unité de Recherche Clinique du CHU Henri Mondor ainsi que les conseils avisés de Sylvie Marion de notre Direction des Actions Médicales. 

(*) Permanence téléphonique du Groupe d’Intérêt des Myopathies Inflammatoires : Tous les mardis de 10h à 17h au 01.60.78.76.87

2 commentaires sur l'article “L’essai BIGTIM pour la myosite à inclusions bientôt en phase de recrutement ?”

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